AICAR: La guía completa
El original "ejercicio en una pastilla", un titular basado en un solo estudio en ratones, seguido de un ensayo clínico con 3000 humanos que no encontró absolutamente nada. Aquí está toda la trayectoria, incluidas las partes que nunca llegaron al comunicado de prensa.
Esta guía abarca la farmacología, los hallazgos en animales, los ensayos clínicos completados en humanos y la postura regulatoria del AICAR (acadesine). Es solo educativa y no sustituye el consejo de un profesional de la salud calificado. Las fuentes se enumeran al final.
Lea esto antes del resto de la página
AICAR es nombrados individualmente en la Lista Prohibida de la AMA y lo ha sido desde 2009. Aparece bajo los moduladores hormonales y metabólicos como un activador de AMPK, y está prohibido en todo momento —tanto dentro como fuera de competencia. Este no es un compuesto atrapado por una cláusula general; las autoridades antidopaje lo nombraron específicamente y se desarrolló un método de detección junto con la investigación que lo hizo famoso. Los atletas de resistencia son el público al que se comercializa este compuesto y el público que más tiene que perder si lo utiliza. Si compites en cualquier deporte con controles, incluidos muchos eventos de aficionados, másteres y por grupos de edad, considera que el AICAR es descalificante y confirma la postura actual con tu organización nacional antidopaje antes de acercarte a él.
El AICAR ocupa una posición inusual entre los compuestos analizados en este catálogo. La mayoría de ellos adolecen de una escasez de datos en humanos. El AICAR tiene el problema opuesto: ha pasado por ensayos clínicos en humanos grandes, bien realizados y controlados con placebo, y esos ensayos son la razón para ser escéptico al respecto en lugar de la razón para interesarse.
También es el compuesto que le dio al mundo la frase "ejercicio en una pastilla", una descripción que lo ha seguido desde 2008 y con la que sus propios descubridores fueron considerablemente más cautelosos de lo que sugerían los reportajes.
Qué es el AICAR
El nombre completo es 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido. Su denominación común internacional es acadesina, que es como lo llaman los reguladores y los ensayos clínicos.
Dos cosas que establecer de inmediato. Primero, AICAR no es un péptido. Es un nucleósido —la misma familia química amplia que los componentes básicos del ADN y el ARN— y no contiene ningún aminoácido. Aparece en los catálogos de péptidos por razones comerciales más que químicas, junto con compuestos como 5-Amino-1MQ y SLU-PP-332 que están archivados incorrectamente de manera similar. Nuestra guía para los diferentes tipos de péptidos explica por qué esa distinción importa para la absorción, el almacenamiento y la manipulación.
Segundo, no es nuevo. El AICAR ocurre de forma natural como un intermedio en la vía que usan tus células para sintetizar purinas desde cero. El desarrollo farmacéutico comenzó en la década de 1980 y, para la década de 1990, ya se encontraba en ensayos clínicos a gran escala para cirugía cardiaca. El interés por parte del fisicoculturismo y la resistencia llegó aproximadamente dos décadas después del interés médico.
Cómo funciona
AICAR ingresa a las células a través de transportadores de nucleósidos y, una vez dentro, es fosforilado en una molécula llamada ZMP. El ZMP se parece mucho al AMP —la señal que produce una célula cuando se queda sin energía— y se une al mismo sitio en la AMPK.
El resultado es la activación de AMPK sin que la célula esté realmente agotada. AMPK es el interruptor que cambia a una célula de almacenar a quemar: los transportadores de glucosa se mueven a la superficie muscular, la oxidación de grasas aumenta y los programas de construcción que consumen mucha energía se reducen. Es la misma enzima que MOTS-c llega por una ruta distinta.
Simplificado. La acción reguladora de la adenosina y la acción de la AMPK son distintas, y los ensayos cardíacos se diseñaron en torno a la primera.
Activación de AMPK
Vía ZMP que imita a la AMP. Activa el programa de genes metabólicos que se superpone con lo que produce el entrenamiento de resistencia.
Regulación de la adenosina
Eleva la adenosina local al competir por el transportador e inhibir la adenosina desaminasa. La base del programa cardíaco.
Expresión génica de tipo fibrilar
En ratones, cuatro semanas de tratamiento cambiaron la expresión génica muscular hacia un perfil oxidativo de tipo resistencia sin entrenamiento.
Efectos en la vía de las purinas
Como intermediario de purinas, perturba el metabolismo de los nucleótidos, lo que constituye la vía probable del ácido úrico elevado observado en los ensayos.
El estudio que lo hizo famoso
En julio de 2008, el grupo de Ronald Evans en el Instituto Salk publicó un artículo en Celular que produjo uno de los resultados más citados en la ciencia del ejercicio.
Habían estado probando el GW1516, un agonista de PPARδ, esperando que reprogramara el músculo para la resistencia. En ratones sedentarios no hizo nada por el rendimiento; el autor principal describió que los marcadores metabólicos mejoraban sin "ningún efecto, absolutamente ninguno, en el rendimiento del ejercicio". Combinado con entrenamiento en cinta rodante, el mismo compuesto produjo un aumento de la resistencia del 60 al 75 por ciento.
Ese resultado apuntaba al AMPK como el ingrediente faltante, ya que el entrenamiento lo activa. Así que le dieron AICAR a ratones no entrenados durante cuatro semanas y los pusieron en la caminadora. Los ratones sedentarios tratados con fármacos corrieron aproximadamente un 44 por ciento más tiempo que los controles no tratados y no entrenados. — sin hacer ejercicio en absoluto.
Lo que ese hallazgo establece y no establece
Es un resultado real y bien conducido que cambió la forma en que los investigadores pensaban sobre la señalización del ejercicio. También es un resultado en ratones, a dosis y por una vía que no se traducen de forma sencilla, medido en una prueba de caminadora en lugar de en algo que le importe a una persona. Diecisiete años después, nadie lo ha replicado en humanos —no porque el intento haya fracasado, sino porque el ensayo nunca se ha realizado. Todos los estudios en humanos de este compuesto se diseñaron en torno a una pregunta completamente diferente.
Vale la pena señalar lo que los investigadores hicieron a continuación. En lugar de buscar el rendimiento, el grupo de Evans desarrolló un ensayo de detección y se lo llevó a la Agencia Mundial Antidopaje, explícitamente porque esperaban que el compuesto fuera abusado. Eso es algo inusual para un equipo de descubrimiento, y te dice cómo interpretaron su propio resultado.
Qué pasó en Humans
AICAR cuenta con más datos de ensayos en humanos que casi cualquier compuesto de este catálogo. La historia que cuentan esos datos no es la que cuenta el marketing.
El programa cardíaco
Debido a su acción reguladora de la adenosina, la acadesina se desarrolló para reducir la lesión isquémica durante la cirugía de bypass coronario. Los ensayos a lo largo de la década de 1990 utilizaron infusión intravenosa durante y después de la cirugía. Un estudio de 1995 en veinte centros de EE. UU. asignó al azar a 633 pacientes a placebo o a una de dos tasas de infusión.
En 1997, un metaanálisis de cinco ensayos aleatorizados, publicado en JAMA, informó que la acadesina se asoció con una reducción de la muerte cardíaca temprana, el infarto de miocardio y los eventos cardíacos adversos combinados. Parecía un compuesto en camino a la aprobación.
El juicio que lo decidió
RED-CABG fue el estudio confirmatorio: aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 300 centros de siete países, en pacientes de riesgo intermedio a alto sometidos a cirugía de revascularización coronaria. Los pacientes recibieron acadesina a 0.1 mg por kilogramo por minuto durante siete horas, más acadesina añadida a la solución cardiopléjica.
Se detuvo anticipadamente. Un análisis de futilidad preespecificado mostró una probabilidad muy baja de un resultado significativo, y el reclutamiento se detuvo en 3080 pacientes de los 7500 planeados.
| resultado primario de RED-CABG | Placebo | Acadesina |
|---|---|---|
| Muerte, accidente cerebrovascular no fatal o disfunción VI grave que requiere soporte mecánico, hasta el día 28 | 75 de 1 493 (5,0%) | 76 de 1 493 (5,11 TP3T) |
| Razón de momios | 1,01 (95% IC 0,73–1,41) | |
| Principales criterios de valoración secundarios | No se encontraron diferencias | |
Ese es un resultado tan plano como puede producir un ensayo grande. El análisis publicado extrajo de él una lección más amplia sobre el riesgo de planificar ensayos confirmatorios basándose en metaanálisis prometedores, lo cual es una descripción justa de lo que sucedió aquí.
El intento de oncología
La acadesina se examinó más tarde en cánceres hematológicos. Un ensayo francés de fase 1/2 en síndromes mielodisplásicos de alto riesgo y afecciones relacionadas evaluó dosis escaladas desde 140 mg por kilogramo al día hacia arriba. Fue terminado, registrándose toxicidad renal como motivo de la interrupción. Ese es una señal de seguridad documentada a una exposición alta, y proviene del registro de ensayos clínicos en lugar de la opinión de alguien.
El problema de la dosis
Aquí es donde el AICAR difiere más marcadamente de los demás compuestos de este catálogo, y merece una aritmética sencilla.
| Configuración | Dosis reportada | Ruta | Lo que resulta |
|---|---|---|---|
| Ensayos de cirugía cardíaca | 0.1 mg/kg/min durante 7 horas | Infusión intravenosa | Alrededor de 2.9 g para un adulto de 70 kg, por sesión |
| Ensayo cardíaco anterior, brazo bajo | 0.05 mg/kg/min durante 7 horas | Infusión intravenosa | Aproximadamente 1.5 g para un adulto de 70 kg |
| Estudio clínico de oncología | 140–315 mg/kg/día | Intravenoso | Aproximadamente de 10 a 22 g por día para un adulto de 70 kg |
| Convención del protocolo comunitario | Decenas de miligramos | Subcutáneo | No se deriva de ningún estudio publicado en humanos |
Las cifras de la comunidad reflejan lo que circula en la literatura de protocolos, no un ensayo publicado. No se ha estudiado ninguna dosis subcutánea de AICAR en humanos.
Dos cosas se desprenden de esto. Los ensayos utilizaron infusión continua en lugar de una sola inyección, lo que indica que el compuesto se elimina rápidamente y necesita una administración sostenida para mantener una concentración. Y en cantidades de gramos, el AICAR se vuelve genuinamente costoso; la economía del mercado de investigación por sí sola hace que una dosificación equivalente a la de los ensayos sea impracticable.
Se desconoce si una inyección subcutánea de cincuenta miligramos hace algo en absoluto. Nunca se ha probado. La lectura honesta es que la dosis de la comunidad y la dosis estudiada no son la misma intervención.
Efectos Secundarios y Seguridad
De manera inusual para este catálogo, existe una base de datos real sobre seguridad humana, proveniente de miles de pacientes quirúrgicos bajo estrecha monitorización.
En el estudio cardíaco de 633 pacientes, las tasas de eventos adversos fueron en general similares entre la acadesina y el placebo, con una excepción: el ácido úrico sérico aumentó de forma transitoria en el grupo de dosis alta. Eso no es mecánicamente sorprendente dada la posición del AICAR en el metabolismo de las purinas, y es el efecto bioquímico reportado de manera más consistente.
El ensayo RED-CABG, de mayor tamaño, no encontró ningún beneficio en cuanto a eficacia ni diferencias en los criterios de valoración secundarios medidos. La interrupción del ensayo oncológico por toxicidad renal es la señal adversa más clara en el expediente, y se produjo a dosis aproximadamente de cinco a diez veces superiores a la infusión cardíaca.
Donde aplica la precaución
Gota o ácido úrico alto. El ácido úrico elevado es el efecto bioquímico mejor documentado de este compuesto. Cualquier persona con antecedentes de gota, cálculos renales o hiperuricemia debe considerar esto como una contraindicación directa en lugar de teórica. Enfermedad renal. Un ensayo clínico se detuvo por toxicidad renal con exposición alta. La función renal alterada no es un buen punto de partida para un compuesto con ese antecedente. Medicamento cardíaco o antecedentes cardíacos. AICAR eleva la adenosina local, lo que afecta la frecuencia cardíaca y la conducción; esta es la propiedad en torno a la cual se diseñó el programa cardíaco, y significa que las interacciones con medicamentos cardíacos son plausibles y no se han estudiado. Ver interacciones de medicamentos peptídicos. Medicamento para la diabetes. La activación de la AMPK y los agentes reductores de la glucosa actúan en la misma dirección, sin datos de interacción. Embarazo y lactancia. Sin datos: evitar.
Lo que hace el historial de seguridad no la cobertura consiste en la autoadministración subcutánea repetida durante meses, que es como se utiliza realmente el compuesto fuera de un hospital. Una exposición intravenosa breve en pacientes monitorizados es una mala guía para eso.
Cómo se compara
| Compuesto | Mecanismo | Evidencia humana | Estado antidopaje |
|---|---|---|---|
| AICAR | ZMP imita al AMP, activando directamente a la AMPK | Grandes ensayos clínicos para cirugía cardíaca; el mayor fue nulo. Ninguno para rendimiento | Mencionado individualmente; prohibido en todo momento |
| MOTS-c | AMPK a través de la inhibición del ciclo de folato y la acumulación de AICAR | Solo genético y observacional; sin ensayo clínico de intervención | Mencionado individualmente; prohibido en todo momento |
| SLU-PP-332 | agonista del ERR; programa de resistencia sin AMPK | Solo roedores | Sin nombrar; tratar como prohibido |
| 5-Amino-1MQ | Inhibición de la NNMT; preserva el NAD+ y la SAM | Ninguno, sin pruebas de ningún tipo | Sin nombrar; tratar como prohibido |
| Metformina | Múltiples efectos metabólicos, incluyendo la AMPK | Décadas de ensayos; medicina aprobada | No prohibido |
| Entrenamiento de resistencia | Activa la AMPK y todo lo demás | La base de evidencia más sólida de cualquier cosa enumerada | Animado |
La última fila está haciendo el trabajo de verdad. El atractivo entero de AICAR es producir las adaptaciones que produce el entrenamiento. El entrenamiento las produce de forma fiable, en humanos, con una base de evidencia a la que nada más aquí se acerca, y sin un problema con la WADA. Si el objetivo es la resistencia, esa comparación no está ni cerca.
Regulatorio y Antidopaje
AICAR nunca ha sido aprobado como medicamento en ninguna jurisdicción. Pasó por un programa de desarrollo completo, no superó su ensayo confirmatorio y no se siguió desarrollando. Se vende como un compuesto de investigación, y nuestra guía sobre péptidos de investigación frente a péptidos farmacéuticos abarca lo que eso significa para la fabricación y la supervisión.
Sobre el antidopaje, la postura es inusualmente clara. El AICAR es mencionado explícitamente en la Lista Prohibida de la AMA dentro de los moduladores hormonales y metabólicos, en la subcategoría de activadores de la AMPK, y ha estado prohibida desde 2009 —entre los primeros compuestos agregados a esa clase. Se desarrolló un ensayo de detección en paralelo con la investigación que la dio a conocer, por lo que no es una sustancia que pasó desapercibida en las pruebas mientras los reguladores se ponían al día.
Debido a que no está aprobado por ninguna autoridad sanitaria gubernamental para uso terapéutico humano, también caería bajo la cláusula de sustancias no aprobadas de la WADA incluso si no estuviera nombrado. Ambos caminos conducen al mismo lugar.
Preguntas frecuentes
¿Realmente funciona el AICAR como un mimético del ejercicio en las personas?
Se desconoce, porque el estudio nunca se ha hecho. El resultado del 44 por ciento de resistencia proviene de ratones sedentarios, y ningún ensayo en humanos ha medido jamás el rendimiento. Los ensayos en humanos que existen se diseñaron en torno a la cirugía cardíaca y no encontraron ningún beneficio para eso.
¿Es el AICAR un péptido?
No. Es un nucleósido, químicamente relacionado con los componentes básicos del ADN y del ARN, sin aminoácidos. Se agrupa con los péptidos de forma comercial y no química.
¿Por qué fracasó el ensayo grande si los anteriores parecían positivos?
Este es un patrón común más que un escándalo. Los ensayos pequeños con resultados favorables se agrupan en un metaanálisis, la estimación agrupada parece convincente y un ensayo confirmatorio grande no encuentra nada. El sesgo de publicación, los efectos de estudios pequeños y el azar contribuyen a esto. Los autores del estudio RED-CABG señalaron exactamente este punto sobre su propio campo.
¿Es eficaz el AICAR oral?
El estudio en ratones utilizó administración oral, pero todas las pruebas en humanos emplearon infusión intravenosa, lo cual dice algo sobre cómo los desarrolladores consideraron la absorción y el aclaramiento en las personas. Ningún estudio en humanos ha establecido una dosis oral eficaz.
¿Me subirá el ácido úrico?
Lo hizo de manera transitoria en los pacientes de los ensayos a la mayor velocidad de infusión, y el mecanismo hace que eso sea de esperarse dado el lugar que ocupa el AICAR en el metabolismo de las purinas. Si dosis subcutáneas mucho menores hacen lo mismo, no ha sido estudiado. Cualquier persona con gota debe considerar esto como una razón para evitarlo por completo.
¿Puedo combinarlo con metformina o berberina?
Ambos estimulan la señalización de la AMPK y el manejo de la glucosa, y la combinación nunca se ha estudiado. Combinar dos agentes reductores de la glucosa sin datos es cómo las personas terminan con hipoglucemia. Si toma medicamentos recetados para reducir la glucosa, esta es una conversación para su médico tratante.
¿Por qué es tan caro?
Costo de síntesis y las cantidades involucradas. A las dosis utilizadas en los ensayos —gramos por sesión—, el costo del material por sí solo sería prohibitivo, lo cual es parte de la razón por la cual las dosis equivalentes a las de los ensayos nunca migraron al mercado de la investigación. Las dosis que la gente realmente usa son pequeñas en parte por razones económicas en lugar de farmacológicas.
¿Cómo se almacena y se reconstituye?
Como molécula pequeña en lugar de un péptido, generalmente es más estable que los péptidos liofilizados en este catálogo, pero los viales sellados aún deben mantenerse en un lugar fresco y oscuro, y cualquier solución reconstituida debe refrigerarse. Nuestras guías sobre reconstitución y almacenamiento en climas tropicales cubre el lado práctico.
¿Qué productos ofrece Peptides Costa Rica y cuánto cuestan?
Los tamaños actuales de los viales, los precios y las existencias están en el Página de producto de AICAR, y la compra de cinco o más frascos del mismo producto conlleva un descuento automático 15%. Si compites en un deporte en el que se realizan controles antidopaje, lee la advertencia que aparece en la parte superior de esta página antes de realizar tu pedido; preferimos avisarte antes de que te enteres por un panel de control.
¿Es legal en Costa Rica?
Aquí se vende como un compuesto de investigación y no está aprobado como un medicamento farmacéutico terminado por el Ministerio de Salud, la FDA o la EMA. La legalidad de la posesión y la elegibilidad antidopaje son cuestiones distintas: una sustancia puede ser legal de comprar y aun así terminar una carrera competitiva. Nuestro Preguntas frecuentes cubre los pedidos locales.
¿Preguntas sobre el AICAR?
Preferimos guiarle a través de lo que los ensayos realmente descubrieron en lugar de venderle un titular de 2008. Si su objetivo es la resistencia y otra opción se adapta mejor, se lo diremos.
Contáctenos por WhatsAppAviso importante: La información contenida en esta guía es únicamente de carácter educativo general. No constituye asesoramiento médico, receta médica ni recomendación personalizada. El AICAR, también conocido como acadesina, no está aprobado por la FDA, la EMA ni el Ministerio de Salud de Costa Rica como medicamento farmacéutico terminado para uso humano, y se vende como un compuesto de investigación destinado a estudios de laboratorio y científicos. No es un tratamiento para ninguna afección. No es un péptido; es un análogo de nucleósido. Los hallazgos sobre la resistencia que aquí se describen provienen de estudios en ratones; ningún ensayo en humanos ha medido jamás el rendimiento físico con este compuesto, y el resultado obtenido en ratones no se ha replicado en humanos. Los ensayos en humanos que existen se diseñaron para reducir la lesión isquémica durante la cirugía cardíaca: un metaanálisis de cinco ensayos anteriores sugirió un beneficio, pero el gran ensayo confirmatorio RED-CABG se suspendió por futilidad y no encontró diferencias con respecto al placebo en sus criterios de evaluación primarios o secundarios. Un ensayo oncológico independiente se dio por terminado debido a la toxicidad renal registrada como motivo. Se ha reportado una elevación transitoria del ácido úrico sérico a velocidades de infusión más altas. Las cifras de dosificación mencionadas reflejan lo que se reporta en las investigaciones publicadas y en el uso comunitario; no constituyen una recomendación de esas dosis para ningún individuo específico, y no se ha estudiado ninguna dosis subcutánea en humanos —todas las dosis en humanos que produjeron efectos medibles se administraron por vía intravenosa en cantidades de gramos bajo supervisión clínica. No existen estudios de interacción con medicamentos para el corazón, agentes hipoglucemiantes ni ninguna otra clase de fármacos. No existen datos de seguridad para el embarazo, la lactancia o la autoadministración a largo plazo. El AICAR figura explícitamente en la Lista de Sustancias Prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje como activador de la AMPK y ha estado prohibido en todo momento, tanto dentro como fuera de competencia, desde 2009; existe un método de detección validado. Consulte siempre a un profesional de la salud calificado antes de comenzar cualquier protocolo. Los productos vendidos por Peptides Costa Rica están destinados exclusivamente a fines de laboratorio e investigación.
- Cell (Narkar, Downes, Evans et al., 2008): Los agonistas de la AMPK y del PPARδ reprograman la expresión génica muscular; cuatro semanas de tratamiento con AICAR aumentaron la resistencia al correr en aproximadamente 44% en ratones sedentarios, mientras que el GW1516 mejoró la resistencia solo en combinación con el entrenamiento.
- Comunicaciones de investigación del Instituto Salk (2008): Informe sobre el estudio, el concepto del "ejercicio en una pastilla" y el desarrollo de un ensayo de detección en cooperación con la Agencia Mundial Antidopaje.
- JAMA (Newman et al., 2012;308:157–164): El ensayo clínico aleatorizado y controlado RED-CABG — 3,080 pacientes de un total previsto de 7,500 en 300 centros; acadesina a 0.1 mg/kg/min durante 7 horas; se suspendió por falta de resultados; resultado primario: 5.0% con placebo frente a 5.1% con acadesina; razón de probabilidades de 1,01 (IC 95%: 0,73–1,41), sin diferencias en los criterios de evaluación secundarios.
- Metaanálisis de JAMA (1997) de cinco ensayos aleatorizados: La infusión perioperatoria de acadesina se asoció con una reducción de la muerte cardiaca temprana, el infarto de miocardio y los resultados cardiacos adversos combinados: la base sobre la cual se planificó el ensayo confirmativo.
- Anesthesiology (Estudio multicentérico de isquemia perioperatoria, 1995): 633 pacientes aleatorizados a placebo o acadesina a 0.05 o 0.1 mg/kg/min; tasas de eventos adversos similares entre los grupos, excepto por un aumento transitorio en el ácido úrico sérico en el grupo de dosis alta.
- Nature Reviews Cardiology (2012): Comentario sobre el resultado del RED-CABG y el mecanismo de la acadesina como un agente regulador de la adenosina que actúa sobre el transportador de nucleósidos y la adenosina desaminasa, además de la AMPK.
- ClinicalTrials.gov (NCT01813838): Ensayo de fase 1/2 de acadesina a 140–315 mg/kg/día en síndromes mielodisplásicos de alto riesgo y afecciones relacionadas, terminado con toxicidad renal registrada como la razón de la interrupción.
- Agencia Mundial Antidopaje: Lista de sustancias prohibidas, moduladores hormonales y metabólicos, que menciona el AICAR entre los activadores de la AMPK prohibidos; prohibido en todo momento desde 2009.
